全球近10億成年人患有阻塞性睡眠呼吸中止症（OSA）。長期以來，此病診斷率低，配戴專業呼吸器是第一線首選治療。
如今，一項3期臨床研究證實，每天睡前口服一次AD109藥物，可顯著改善OSA，可望成為全球首個獲準用於OSA的口服藥物。 「醫學界」專訪復旦大學附設華東醫院葛海燕教授，解讀這項進展。
撰文| 凌駿
如果不出意外，一款針對「打呼」的新藥將在明年年初獲批，或將成為全球首個瞄準「打呼嚕」氣道神經肌肉病因的里程碑式新藥。
7月，阻塞性睡眠呼吸中止症（OSA）口服新藥AD109的III期臨床數據發佈在《美國呼吸與重症監護醫學雜誌》，數據顯示，治療後呼吸暫停低通氣指數（AHI）下降44.1%，氧減指數和血氧飽和度均得到改善，提示OSA嚴重程度顯著改善。
AD109由美國生物科技公司Apnimed開發，它由已上市藥物托莫西汀，及源自老藥奧昔布寧的新型異構體R奧昔布寧組成，可以透過調節神經訊號，讓患者在睡眠中維持氣道張力，減少呼吸中止的發生。目前，其新藥上市申請已獲美國FDA受理。
“這是一個令人期待的治療方向。”復旦大學附屬華東醫院呼吸與危重症醫學科主任醫師葛海燕告訴“醫學界”，“OSA是一種被長期低估的慢性病，如果不加以乾預，它帶來的遠期健康風險遠比大家想像中要嚴重。”
17.6%的患者，病情完全控制
OSA是由睡眠狀態下相關神經肌肉調控能力的下降或先天性解剖異常等所引起。相關統計顯示，OSA約佔所有睡眠呼吸中止症的80%-90%，全球約有近10億成年人受其影響。
和通俗認知中的“打呼嚕”不同，葛海燕告訴“醫學界”，OSA的診斷標準是通過睡眠監測，計算睡眠中每小時“呼吸暫停超過10秒”與“血氧飽和度下降持續10秒以上”的次數總和。 “它們合起來就是呼吸暫停低通氣指數（AHI），AHI達到5次/小時以上即可確診。”
她介紹，目前，配戴持續性正壓呼吸器（CPAP）呼吸機，是臨床治療中、重度OSA的第一線首選治療手段，能快速、安全地撐開氣道、緩解呼吸道阻塞的症狀。
「可問題在於，患者往往需要長期、每晚堅持佩戴，由於外出攜帶不便、日常清潔維護繁瑣等因素，長期依從性一直是臨床上突出的痛點。」葛海燕介紹。
而在藥物治療上，迄今為止，尚未有任何針對全部OSA人群、直接改善氣道塌陷的口服治療藥物獲批。 AD109試圖補上的，正是這部分臨床需求的空缺。
AD109是一種口服類藥物，根據此次發佈在《美國呼吸與重症監護醫學雜誌》的III期試驗，研究共招募了646名輕度、中度、重度的OSA成年患者，中位呼吸暫停低通氣指數（AHI）為19.6次/小時，他們此前要么明確拒絕佩戴呼吸機，要么無法堅持佩戴。
結果顯示，在連續治療半年後，AD109 組的AHI 平均變化為-3.3 次/小時，較治療前平均改善了44.1%。相較之下，安慰劑組反而上升了0.7 次/小時。
此外，服藥後僅第4週，AD109組患者的病情就開始改善。半年後，他們的中位AHI從最初的19.8次/小時，降低到13.3次/小時，缺氧情況也同步得到改善：AD109組患者的夜間缺氧負荷平均降低了44.7%，安慰劑組僅降低8.5%。
最終，有41.8%的患者OSA嚴重程度達到降級，其中17.6%的患者病情完全控制，AHI降至5次/小時以下－安慰劑組這一比例僅9.3%。
「在不願意（使用）或不符合呼吸器治療標準的OSA患者中，目前除了調整睡姿、控制飲食等，可選的治療手段相對有限，口腔矯正器、手術等也僅適用於部分特定人群。」葛海燕介紹。
她強調：“但OSA是一種慢性疾病，一些患者病情可能會隨時間推移加重。因此AHI能夠降低，這意味著病情不僅沒有惡化，還出現了逆轉，這是非常有價值的治療結果。”
一種全新的治療選擇
葛海燕告訴“醫學界”，之所以會發生OSA，是因為患者睡眠後咽喉部肌肉張力下降，上氣道發生塌陷或阻塞，進而引發呼吸暫停。
「呼吸暫停會進一步引發缺氧，進而導致血氧飽和度下降，呼吸和循環系統持續承壓。如果不及時有效地干預，一些重度OSA患者可能會出現代謝相關疾病，甚至發展成肺動脈高壓。」葛海燕說。
目前除了配戴呼吸機，在GLP-1類減重藥物的興起後，肥胖合併中重度OSA患者已經多了一種治療選擇。 「但這類藥物的核心邏輯，還是透過減重來間接改善病情。對於一部分由年齡增長引起的氣道肌肉張力下降、氣道塌陷，減重後也未必能順利恢復。”
更重要的是，臨床上還存在著很大一群非肥胖型OSA患者。葛海燕所在的華東醫院“鼾症睡眠醫學多學科聯合門診”在臨床工作中觀察到，“非肥胖人群已接近40%。”
這也正是AD109被給予期望的另一個重要原因。
根據III期臨床研究，入組患者的體重BMI指數位於18.5至42 kg/m² 之間，幾乎涵蓋了從正常到重度肥胖的所有體型，若最終獲批，理論上將適用於更廣泛的患者群體，包括輕度以及非肥胖的OSA人群。
資料顯示，AD109是透過兩種藥物成分的協同，共同作用於控制舌部和上氣道肌肉的神經通路，增強神經興奮性訊號、解除對氣道肌肉的抑製作用，從而增強肌肉的收縮力，維持氣道張力並撐開氣道。
「它直接作用於神經訊號通路，增強氣道肌肉的收縮力，這可能是它能一定程度不受體重限制、惠及非肥胖OSA患者的核心原因。」葛海燕說，
她分析，「根據現階段的數據，不管是正常體重還是肥胖人群，該藥的確有效降低了患者的AHI，患者缺氧負擔也得到改善。同時它還是一款口服藥物，治療便捷性高，對於本身抗拒或無法堅持長期佩戴呼吸機的患者，是一個更容易依從的選擇。”
但葛海燕同樣指出，從AHI降幅的絕對數值上來看，即便順利獲批，它仍無法徹底取代呼吸機，“更可能是用於早期、輕度OSA患者，或者是中重度患者的一種聯合或補充的選擇。”
事實上，AD109並非「完美」。在這項研究中，約有21%的人因出現口乾、噁心、失眠和排尿困難等副作用而停止服用該藥。
此外，還有不少專家同樣認為，平均約6—7次的AHI降幅，對不少重度患者而言“乏善可陳”，“我見過最嚴重的患者AHI高達150多次，臨床中很多患者的病情，都比AD109試驗中要嚴重得多。”美國神經內科、睡眠醫學專家Christopher Winter評價道。
吃藥能根治嗎？
目前，AD109的數據更體現在AHI、缺氧指數等短期指標的改善。葛海燕表示，OSA真正的健康威脅，往往在於疾病帶來的長期併發症。
「OSA患者最常伴隨的全身性風險是心血管系統，這是一個累積的過程，不會一下子顯現出來。」葛海燕說，這也是該領域臨床研究中的一大難點——短期內看到指標改善並不難，但要驗證這些改善是否能轉化為遠期健康獲益，往往需要更長時間的追蹤證據。
葛海燕進一步解釋，例如長期反覆的慢性間歇性低氧，會導致肺動脈壓力增高，進而發展為持久的肺動脈高壓，以及肺心病，這在臨床上也不少見；此外，長期低氧還可能誘發心臟電活動異常，誘發心律不整。
「CPAP呼吸器在臨床上應用已有數十年，大量觀察數據提示，長期規範佩戴的患者可獲得心血管層面的獲益。相較之下，AD109作為一款全新的藥物，上述遠期獲益仍還需要時間去驗證。」葛海燕說。
在她看來，比起現階段治療手段的限制，大眾對OSA本身的認知誤區，是更值得關注的問題。
OSA並非一種能追求「短期根治」的疾病，而是一種需要長期管理的慢性病。用葛海燕的話來說，這也是華東醫院成立多元聯合門診的初衷。
「門診整合了呼吸科與耳鼻喉科等資源，若患者存在明顯的咽喉部結構異常，可由耳鼻喉科評估是否需要手術矯正；若合併肥胖或代謝問題，則開展多學科協同，對體重及相關指標開展長期隨訪管理。」她介紹。
還有不少病人會有疑問，『我又不胖，怎麼會得OSA？ 」葛海燕解釋，OSA不完全是胖瘦的問題，它和上氣道的解剖結構密切相關。「例如頸部較短較粗人群，咽喉部軟組織相對擁擠、睡眠時更容易發生塌陷；而隨著年齡增長，氣道肌肉張力本身也會逐漸衰退，這種改變同樣不完全由體重決定。 」
因此，在葛海燕看來，即便是AD109最終獲批，OSA的整體治療邏輯仍不會改變。
「多學科追蹤、長期病情監測，仍是管理這種慢性病的核心。尤其對於長期打鼾、懷疑存在呼吸中止症的人群，應儘早前往醫院完成睡眠監測、明確診斷。規範治療，才是目前降低OSA遠期併發症風險最直接、最重要的手段。」葛海燕說。
來源：醫學界
