日本京都大学与德岛大学科学家在最新一期《分子疗法进展》杂志发表论文称，碱基编辑可纠正运动神经元病小鼠的致病基因突变，遏制病情进展。这为遗传性运动神经元病的精准基因治疗提供了概念验证。
运动神经元病是一种致命的神经退行性疾病，以运动神经元逐步丢失为特征，会导致严重运动障碍和早亡。全球数十万人受其影响，每年新增数万例，近十年患病率显著上升。不少病例与特定基因突变相关，这为靶向治疗提供了可能。
其中，近端显性遗传性运动和感觉神经病（HMSN-P）便由TFG突变引起。患者出现进行性肌无力，最终吞咽、呼吸困难，目前尚无延缓病情的疗法。TFG突变致病机制是：突变蛋白异常聚集，扰乱正常细胞功能并促其退化。理想的解决办法不是简单压制基因表达，而是直抵病根，纠正突变本身。
为此，团队开发出碱基编辑策略，并在HMSN-P小鼠模型和由患者诱导多能干细胞培育的人类神经肌肉类器官中评估疗效。结果显示，它无需将双链DNA断裂，即可靶向TFG突变，把致病单核苷酸改回正常序列。
携带人类TFG突变的小鼠，出现进行性运动障碍、运动神经元丢失、神经纤维变性和支持细胞炎症激活，重现了人类疾病的关键特征。新疗法纠正了脊髓中的突变等位基因，与未治疗小鼠相比，治疗组发病延迟、运动功能改善，运动神经元和轴突得到保护，生存期显著延长。
为厘清该疗法如何改变病程，团队对脊髓组织进行单细胞转录组分析。结果发现，该疗法降低了小胶质细胞（中枢神经系统常驻免疫细胞）中与疾病相关的免疫激活，抗原呈递和炎症信号相关基因的表达部分回归正常。这说明，纠正突变不仅直接保护神经元，也能改善其周围细胞环境。
人类神经肌肉类器官重现了关键病征：TFG蛋白异常聚集，神经元死亡增多。碱基编辑显著减少了蛋白聚集、抑制神经元死亡，在人类细胞衍生模型中展现出疗效。
尽管临床应用前仍需全面评估安全性，但这项研究证明：精准纠正致病性单核苷酸突变，有望延缓遗传性运动神经元疾病的恶化。
