·从单一药物研发向多路径融合创新，才是解决复杂疾病的创新路径。
·过去100多年时间里积累的所有生物学、化学、物理学认识、疾病认识和技术手段，极大拓展了解决疾病的路径，所以严格意义上来说，生物医药创新路径最终会走向融合体系。
“生物医药的发展，底层是我们对疾病的理解，对生物学的理解，对现有生物制药的工具、方法的理解，包括对人工智能等技术的理解，未来它们会给生物医药的创新带来更好的解决方案。”
2024年1月18日，由复旦大学管理学院、澎湃新闻、厦门市科学技术局联合主办，复旦大学EMBA项目、澎湃科技承办的“君子知道”复旦大学EMBA前沿论坛暨澎湃新闻“家园计划”厦门站活动在厦门举办，厦门特宝生物工程股份有限公司（特宝生物，688278.SH）董事长孙黎在以“生物医药的创新路径”为主题的演讲中作了上述表述。
特宝生物成立于1995年，主要从事重组蛋白质及其长效修饰药物研发、生产及销售。公司以免疫相关细胞因子药物为主要研发方向，致力于为病毒性肝炎、恶性肿瘤等重大疾病和免疫治疗领域提供更优解决方案。目前该公司已上市五个产品，分别为派格宾、珮金、特尔立、特尔津和特尔康。东方财富Choice显示，2018-2022年，特宝生物业绩每年均保持增长，营收从4.48亿元增加至15.27亿元，净利润从1600万元增加至2.87亿元。派格宾是带动特宝生物业绩增长的核心产品，为慢性乙肝抗病毒治疗的一线用药。
乙肝是由乙型肝炎病毒（HBV）感染而导致的传染性疾病。孙黎在演讲中介绍，在中国，乙肝是一个非常重大的疾病，到目前为止还有7000-8000万感染者。乙肝是肝癌的一个重要的致病因素。中国是最早在全世界在指南中提出乙肝“临床治愈”的国家。
通过讲解临床实践和临床研究结果，孙黎介绍针对乙肝病毒的生命周期干预病毒的复制各个环节，同时联合免疫调节剂，可能是临床治愈乙肝的基础。未来要实现更大人群的治愈，合理的策略更有可能是通过安全清除受感染干细胞来治愈乙肝。
以下是孙黎的演讲实录：
我今天想简单地分享一下对生物医药创新路径的理解。
想讲四个方面：生物医药给个定义，然后简介绍生物医药产业或业务形态的变化；第二，生物医药是“强监管”的行业，不光是最终的产品有监管，整个研发过程都有监管，包括各种临床阶段，非临床研究阶段（科学研究阶段），对数据可靠性也有很高的要求，全球生物医药的监管发展是伴随整个产业发展的；第三，介绍生物医药发展和创新的大致路径；最后一部分，介绍我们正在做的乙肝临床治愈研究。乙肝的表面抗原可以在停止药物治疗后持续长期保持清除状态，在合理的巩固治疗后，绝大部分被临床治愈的患者可以维持不复发的状态。结合实例，我想跟大家分享产品和技术的发展，如何看待临床治疗目标，如何围绕患者的终极需求来开发产品，以及生物医药创新路径的融合过程。
生物医药发展历程
生物医药行业，即用生物技术开发和生产诊断、预防和治疗人类疾病的药物或器械，生物医药其实是综合性学科，包含生命科学、工程、医学、药学、化学、物理学、数学等，也包括人工智能。近几年来，大量人工智能公司在小分子化学药领域，尤其是发现药物靶点、优化药物结构领域中，形成了很多创业公司。
生物医药发展历程。本文图片来源：孙黎演讲PPT
生物医药的发展历史其实从人类开始运用动植物、矿物来尝试干预、治疗疾病时，就已经开始了，但“生物医药”概念至少要到1800年以后才形成，也就是我们开始从植物里面来分离、提取有效成分时。吗啡在1805年被分离出来，阿托品、可卡因都是在19世纪初被分离出来的，1846年，人类第一次使用麻醉。大家耳熟能详的阿司匹林（又名乙酰水杨酸），最早来自古希腊的柳树皮提取的水杨酸改造，柳树皮被发现可以用来抗炎，1846年，化学家将其提纯为化学物质。尽管已经合成出来了，但当时并没有用于疾病治疗，1897年乙酰水杨酸才作为阿司匹林用于解热镇痛。
1932年，人类开始真正用化学合成的方法来合成化学药物。1928年，青霉素被发现，一开始，尽管科学家发现了可抑制细菌的青霉类的分泌物，但提取困难，生产问题直到1941-1943年才完全解决。在“二战”后期，青霉素为治疗创伤感染发挥了很大作用。
所以，药物的第一个时代是化合物的时代。我们去寻找各种各样的化合物。它可能是天然的，也可能是合成的。再去测试它的各种疗效作用。
精准靶向疾病的第一个代表性药物是电影《我不是药神》里的格列卫。美国食品药品监督管理局（FDA）在2001年批准了这款药物，从20世纪60年代理解慢性骨髓性白血病（CML）的疾病机制，到20世纪90年代，科学家才发现药物靶向的对象酪氨酸激酶，并发明格列卫用于治病。临床研究阶段非常快，FDA前所未有地用了几个月时间就批准该产品上市。
现代制药工业从1932年发展到现在，不过100多年的时间。在疫苗发展领域，1796年，人们最早开始接种预防天花的牛痘疫苗；1921年，我们发现动物胰岛素和血糖代谢之间的关系，随后开始运用动物提取的胰岛素治疗人类的糖尿病；1978年，开始用重组的生物技术来解决胰岛素的细菌表达问题；1945年，科学家获取了生长激素的生物学结构，曾经有很长一段时间，我们需要从亡故的人的脑垂体里提取含量极低的生长激素产品，1984年，重组的生长激素上市，基因泰克、礼来、诺和诺德等公司在重组生物技术发展中做出了很大的贡献。
生物医药之所以被认为是非常具有巨大商业价值的行业，就是因为在过去20年里，出现了不少年销售额过百亿美元的产品。当然，每一个产品的生命周期都不大一样，有的产品多年维持在百亿美元销售额的水平，有的产品销售额呈现脉冲式的升高，随着大量患者的治愈，销售额产生较大幅度的下降，例如吉利德的抗丙肝药物索磷布韦。
伴随生物医药行业发展的监管同时发展
从1820年开始，美国开始组织专家制定药物药典，建立相关的标准。1906年通过《纯净食品和药品法案》，这是监管发展的重要里程碑。美国曾有一部非常著名的小说，叫《丛林》，描述了食品行业极不规范，管理极为失控的状态。1941年，美国在《胰岛素修正案》中就已经开始要求企业在药品上市前必须提供安全性证明，包括FDA检验并保证糖尿病患者急救药的纯度和效力，这就是最早的GMP（Good Manufacture Practice，生产优良实践）监管要求。1964年，第十八届世界医学会大会通过《世界医学协会赫尔辛基宣言》，保护临床受试者权益。当时在临床部分研究试验中，出现了损害患者利益的行为，于是政府开始制定临床试验监管规范。
药品行业的监管法规同时也极大改变了行业竞争规则。尤其是1984年美国国会通过的《药品价格竞争和专利期补偿法案》，奠定了仿制药的简化过程，以及对创新药的适当补偿的法律基础。2009年，由于生物类药物的价格长期处于非常高的位置，美国开始推动生物类似药的简化审评机制，希望能够降低药价，达到医改的目的。
一些更新的生物技术进入临床以后，技术复杂性对监管带来了很大的困难，包括如何很好地鼓励创新，获得更好的临床效果；在科学的前提下的简化审评机制；以及在药物临床试验中，如何在保证科学的情况下节约资源、降低临床的研究费用等。
生物医药创新路径
生物医药发展的主要阶段为从基于化合物的路径到基于靶点的路径，到基于患者的路径，现在的疾病类型越来越复杂，尤其是像衰老这样的生物学过程，是一个多因素、系统化的过程。
生物药物创新的主要技术路径。
在过去的100多年时间里，生物医药从化学制药发展到了生物制药。其创新的主要技术路径包括基于药物靶点及优化，例如受体、酶、离子通道等，在小分子药物的快速优化领域里，人工智能的渗透是最早的，这需要对靶点结构化学的极为精准的理解。还有基于递送系统的创新路径，即如何递送有活性的物质，递送到哪，如何修饰这些药物，让它发挥更好的药物性能同时降低不良反应。重组蛋白也是一条技术创新路径，我们可以把目标蛋白质的DNA通过重组分子生物学技术转入细菌、酵母菌和哺乳动物细胞，通过培养来获得相关具有药效作用的蛋白。基于核酸的药物包括反义寡核苷酸（ASO），siRNA，也包括在新冠时期“异军突起”的mRNA疫苗，DNA递送系统等；基于病毒的技术路径包括基因治疗、溶瘤病毒等；基于细胞的路径包括CAR-T，CAR-NK，TIL，干细胞等；基于组织的路径有人工皮肤等，以及人工的其他组织类型；基于器官的路径有转基因动物，类似基因编辑等技术手段也不断进入探索阶段。干预编辑人类受精卵不规范的研究也引起社会的巨大争议。
过去100多年时间里积累的所有生物学、化学、物理学认识、疾病认识和技术手段，极大地拓展了我们解决疾病的手段和路径。所以，严格意义上来说，生物医药的创新路径越来越走向融合。
生物医药总体的研发过程主要包括新药的发现，临床前研究，临床研究，新药申请，批准上市，以及新药上市后监测。药物能否最终获批上市，核心是三点：安全、有效，质量可控。这个过程“九死一生”，即使进入一期临床最后成功的产品不足10%。在生物医药领域，最重大的问题就是我们很难真正构建从疾病到模式动物模型的完全吻合的体系。我们即使在模式动物上得到的安全性、有效性结果，外推到人类疾病的时候，仍然存在巨大的鸿沟。未来人工智能或是其他更大数据的评价可能能够帮助我们解决一部分问题。
新药研发流程。
乙肝临床治愈的多路径融合创新
最后我想谈一谈，围绕一个具体的疾病，什么样的创新路径可能会发生？
在我们国家，乙肝是非常重大的疾病，到目前为止还有7000-8000万感染者。感染乙肝短时间造成严重的疾病后果，但随着时间的延长大量的感染者会进展为肝硬化和肝癌。2019年的一个10000多人规模的调查发现，原发性肝癌患者中，90%以上是乙肝感染者，乙肝是肝癌发生的一个重要的致病因素。
我们国家是最早在全世界提出乙肝临床治愈的国家，乙肝临床治愈也就是表面抗原可以清除。这是基于两个重要的临床研究，研究发现分层分析中表面抗原小于1500IU/ml的核苷酸类似物抗病毒人群，在病毒不可检出，e抗原（HBeAg）阴性的情况下，可以实现20%以上的表面抗原清除。
慢性乙肝临床治愈的提出和发展。
我们企业的发展伴随了乙肝临床治愈的发展过程。我们跟广大的中国专家在领域里展开了非常多的科学研究合作，形成了很多研究成果，这些科学研究为治疗技术升级提供了很好的证据。
乙肝临床治愈研究中最重要的一个研究是武汉大学同济医院的宁琴教授在2010年左右开展的OSST研究。他们发现，核苷酸长期抗病毒治疗人群中表面抗原小于1500的人群通过长效干扰素治疗后有超过20%的患者发生了表面抗原清除，比过去认为的年1%左右提高十倍以上。重庆医科大学的任红、胡鹏教授的New switch研究进一步确认了同样人群一致的结果。
从在临床研究中发现这个现象开始，我们就积极参与和支持开展相关研究，不断推动长效干扰素派格宾的科学和临床研究。这些研究也进一步扩大对抗病毒优势人群的验证，包括免疫控制期，同时全面探索多个治疗人群。随着研究的不断深入，研究发现表面抗原的水平跟治愈率的相关、巩固治疗显著降低复发，各类转化医学研究对疾病的转归、病毒生物学，药物的干预情况等角度，不断地提出新的认识，产生新的证据。
目前，对于长期口服抗病毒药物的人群，表面抗原水平小于1500IU同时e抗原阴性人群，表面抗原清除率已经可以达到30%左右，对于“小三阳”的病人，目前表面抗原清除已经可以达到50%-90%。临床治愈后的复发率已经小于20%，儿童、孕产妇的临床治愈率也比较高。
慢性乙肝各类人群的临床治愈率。
在这个临床实践和临床研究的过程中，目前策略是，一方面是在病毒的生命周期中去干预病毒的复制和扩增，同时调整人体的免疫系统，这可能是治愈乙肝的关键。在这个过程中，可以应用的技术手段不止小分子，包括反义寡核苷酸，siRNA，基因编辑等。目前看最合理可实现的策略是通过安全清除受感染肝细胞来治愈乙肝。
当然，从单一药物研发向多路径技术药物联合的融合创新，才是解决复杂疾病的创新路径。所以未来大家在生物医药领域做创新，可能面临的难度、维度、复杂程度会越来越高。就乙肝问题来讲，对病毒生物学、宿主免疫、免疫调节剂、抗病毒药物、疾病转归的综合评价可能是主要考虑的方向。
生物医药的发展，底层是我们对疾病的理解，对生物学的理解，对现有生物制药的工具、方法的理解，包括对人工智能等技术的理解。未来它们会给生物医药创新带来更好的解决方案。
