甘氨酸GPR158可能是引发重度抑郁等情绪障碍的因素之一。
·“我们迫切需要新的抑郁症治疗方法，如果mGlyR受体（GPR158）能成为新靶点，我们会非常高兴。”
甘氨酸GPR158可能是引发重度抑郁等情绪障碍的因素之一。
引发人体情绪变化的机关可能藏在脑细胞受体GPR158中。
3月30日发表在《科学》（Science）杂志上的一项研究《Orphan receptor GPR158 serves as a metabotropic glycine receptor: mGlyR》表示，甘氨酸GPR158是一种常见的氨基酸，具有向大脑传递“抑制”信号的能力，该信号可能是引发重度抑郁等情绪障碍的因素之一。
这是一项历时5年的研究。这项新研究增加了人们对情绪障碍生物学原因的理解，并可能对患者产生重大影响，大多数抑郁症药物至少需要几周才能发挥作用，随着重度抑郁症病例的激增，“我们的确需要更快作用的药物来及时改变大家的生活。”论文的通讯作者、美国佛罗里达州斯克里普斯研究中心（Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation & Technology）神经科学系主任Kirill Martemyanov博士表示。
甘氨酸本身一直被作为营养补充剂出售，其作用在于改善情绪。它是蛋白质的基本组成部分，会以复杂的方式影响许多细胞。在某些细胞中，它发送抑制信号，而在其他细胞中，它发送兴奋信号。
在3月30日相关媒体对研究团队的采访中，Kirill Martemyanov博士表示他们团队致力于研究脑细胞上的传感器如何向细胞传递信号，这一过程对于理解视觉，疼痛，记忆等很多人体行为至关重要。
2018年，Martemyanov团队发现了一种新的甘氨酸受体GPR158。在被诊断为重度抑郁症的人死亡时，GPR158在他们的前额皮层中存在异常高的水平。他们还发现，将小鼠暴露在慢性应激下，会增加小鼠前额叶皮层中GPR158受体的水平，导致类似抑郁症的行为，如若阻断遭受慢性应激小鼠中的GPR158活性，则会使它们对抑郁症和应激影响产生抵抗力。此外，GPR158受体的活性也与前列腺癌有关。
这证明GPR158可能是治疗情绪疾病的靶点。但它具体是如何作用的，其信号传递分子又是什么呢？
2021年团队的研究取得了突破，Martemyanov团队看清了GPR158 的结构。这得益于显微技术的最新进展，科学家可以在超低温下冷冻蛋白质，并通过高倍显微镜的透镜来检查它们的组织，这种技术被称为低温电子显微镜，或Cryo-EM。这种显微镜是用电子束代替光波来成像蛋白质组件。“与光相比，电子的波长更短，这使我们能够以接近原子的分辨率可视化我们的样品。”Martemyanov表示。他们所看到的让他们大吃一惊：GPR158受体看起来像一个带有隔间的微观夹子，这种结构常出现在细菌细胞结构中。
2021年11月18日，Martemyanov团队在《科学》（Science）杂志发文《Cryo-EM structure of human GPR158 receptor coupled to the RGS7-Gβ5 signaling complex》详述了发现GPR158受体结构的经过。首先，研究人员发现它与RGS复合物的结合方式，与大部分受体和常规信号转导蛋白结合的方式相同，因此研究人员猜测，RGS蛋白可能就是GPR158受体传递信号的分子。其次，该结构显示，该受体以两个相互连接的GPR158蛋白的形式存在，并由磷脂加以稳定。Martemyanov解释说，“作为与脂肪有关的分子，磷脂有效地将这两个GPR158蛋白钉在一起。”
最后，在GPR158面向细胞外的一侧，发现了一个不寻常的模块，称为缓存结构域（cache domain）。研究人员认为缓存结构域是激活GPR158的分子的捕捉器。缓存结构域以前从未在这些类型的受体中被观察到，这也展现了GPR158这种“孤儿受体”的独特生物学特性。
团队人员之一Tthibaut Laboute博士解释：一般来说，像GPR158这样的G蛋白偶联受体会结合G蛋白，从而激活细胞。但在上述结构下，当GPR158受体结合甘氨酸时，它并未与G蛋白连接，而是与一种叫做RGS蛋白的分子结合，从而产生了抑制剂，起到抑制细胞活动的作用。
多年来，科学家一直在研究细胞受体及其信号分子的作用。那些仍然没有已知信号分子的受体，如GPR158，就被称为“孤儿受体”。而这一发现意味着GPR158不再是孤儿受体，Laboute说。同时，该团队将其重命名为“mGlyR”，是“代谢性甘氨酸受体（metabotropic glycine receptor）”的缩写。
“孤儿受体是一个极具挑战的工作。我想弄清楚它是如何传递信号的，”Laboute说。“让我对这一发现感到非常兴奋的是，它可能对人们的生活很重要。我们需要更多的研究来了解身体如何维持mGlyR受体的平衡，以及脑细胞活动如何受到影响。”
“我们迫切需要新的抑郁症治疗方法，”Martemyanov说。“我们还在继续努力，如果mGlyR受体（GPR158）能成为新靶点，我们会非常高兴。”
